类风湿关节炎是由免疫介导的慢性炎性疾病，其特点是滑膜细胞的增殖和炎症，伴随邻近关节组织的破坏。过去几十年对类风湿关节炎发病机制的研究又前进了一大步。由于发病机制研究的进展，治疗类风湿关节炎的方法也随之得到发展，尤其体现在当前热门的生物制剂方面，可谓方兴未艾。针对炎症反应的各个步骤而衍生的生物制剂如表48一19所示。

   一、T细胞作为治疗靶向   

      目前流行的观点认为，RA是由抗原激活的T细胞介导、T细胞浸润滑膜引起一系列的炎性反应，结果导致血管和滑膜细胞增殖以及软骨和骨的破坏。也就是说，T细胞在 RA异常体液和细胞免疫的启动和促进方面起着重要的作用，其证据为:RA滑膜下的大多数细胞都是T淋巴细胞，通过抑制 T淋巴细胞的功能(包括胸导管引流、全淋巴结照射、淋巴细胞与血浆提取法)可以改善RA的临床症状。因此，以T细胞为靶向的治疗目前研究的也比较多，下面分别作介绍。

     (一)CD4杭原

      CD4作为位于T细胞表面的分子，是抗原特异性T细胞受体(TCR)的辅助受体，在T细胞的激活和特异性免疫以及炎症反应的诱导方面起着重要的作用。使用抗 CD4单克隆抗体治疗自身免疫性疾病是基于自身反应性T细胞在免疫反应中被抗原不断刺激的考虑。   

      抗CD4单克隆抗体可能通过如下途径对免疫系统起抑制作用:   

      (1)通过直接杀灭(补体介导或诱导凋亡)或对结合了抗体细胞的清除(补体或Fc受体介导的机制)来破坏CD4 + T细胞。 

      (2)依赖于抗体的细胞毒作用。  

      (3)通过抑制 CD4 + T细胞与抗原递呈细胞(APC)之间的反应，从而抑制依赖于n型组织相容性复合体的T细胞反应。

      (4)向CD4+细胞传递抑制信号。 

      (5)将激活的T细胞转为静息状态。 

      (6)诱导从Thl模式向Th2模式转化。 

      鼠型抗CD4单克隆抗体曾经被用来评估对RA的疗效，但由于它本身的抗原性，应用受到限制，在此后的试验中鼠型抗体就被嵌合型和人型抗体所取代。嵌合型抗体由人类抗体的恒定区和鼠型抗体的可变区融合而成，比单纯鼠型抗体的免疫原性要小。为了进一步减少抗体的免疫原性，人类化的抗体仅仅使用了鼠型抗体的互补决定区(CDR)，即高度可变区部分。

      循环中抗CD4单克隆抗体的水平取决于注射的剂量和频率。对于嵌合型抗体来说，注射剂量超过10mg血清中才可能检测出非结合性抗体;以20mg剂量注射后，血清浓度峰值可达1-- 2mg/L，但24小时后将测不出。单剂量注射10mg或更多抗CD4单克隆抗体，所有循环中的CD4+细胞都将被抗体结合，而关节内的CD4 + T细胞与抗体结合得很少;只有使用50mg剂量连续5天注射后，关节滑膜液中的Cl】十T细胞才会较多地与抗体结合。进人体内的抗体非特异性地在炎症部位聚集，除此之外在CD4十T细胞较多的组织中也含有较多的抗体。   

      最近对非消耗性(non-depleting)抗CD4单克隆抗体的临床研究发现，治疗组中73%的病人可达到ACR20，有32%的病人病情活动可以改善50 ，外周血和滑膜液中CD4十细胞与抗体结合的比例与临床反应相关。对部分病人治疗前后的滑膜活检发现，治疗后滑膜液中TNF和IL-6水平大大降低，同时T细胞、B细胞、巨噬细胞及粘附分子的表达也下降。